OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS

            O conhecimento dos efeitos adversos de medicamentos tem fundamental importância na escolha das drogas a serem empregadas. Entretanto, nem sempre se tem o conhecimento total dos possíveis efeitos indesejáveis dos fármacos indicados para determinadas doenças. Assim, a associação causal entre um fármaco e seu efeito adverso pode vir a ser observada diversos anos após a liberação de seu uso.

É imprescindível que o profissional realize uma minuciosa anamnese para o conhecimento da condição de saúde geral do paciente e também de eventuais terapias medicamentosas em uso por motivos médicos. É comum nos pacientes que procuram atendimento odontológico o uso de fármacos, situação que requer especial atenção e conhecimento por parte do cirurgião-dentista. Alguns desses fármacos podem interferir e alterar diretamente o diagnóstico, o plano de tratamento ou mesmo o prognóstico do tratamento.

Os bisfosfonatos (BFS) são uma classe de medicamentos muito utilizados no tratamento da osteoporose23, doença de Paget20 do osso e também associados à quimioterapia para o tratamento de hipercalcemia secundária e alguns tumores malignos12,19. A eficácia clinica dos bisfosfonatos no tratamento de osteopenia e osteoporose é reconhecida e isto é refletido no número de 190 milhões de prescrições médicas realizadas em todo mundo4.

Atualmente, existe uma extensa discussão na literatura científica sobre possível relação entre o uso de bisfosfonatos e o surgimento de casos de osteonecrose avascular após intervenções cirúrgicas como exodontias ou cirurgias envolvendo tecido ósseo em maxila e mandíbula e até mesmo em pacientes sem história de submissão a tais procedimentos23,3,17. Baseado em informações do fabricante do alendronato, por exemplo, a incidência de osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos é de 1 em 143.000 pessoas / ano submetidas a tratamento odontológico19.

       O tecido ósseo adulto é caracterizado pela presença de fosfato e cálcio, na forma de cristais de hidroxiapatita [Ca10 (PO4)6(OH)2], que incorpora em sua estrutura outros íons e sais, sendo o principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial responsável pela função de apoio mecânico9.Devido à dinâmica do tecido ósseo, este é continuamente reabsorvido pela atividade osteoclástica e substituído pela atividade osteoblástica, ambas reguladas por fatores sistêmicos e locais9.

          Os bisfosfonatos são agentes inibidores da ação osteoclástica, com capacidade de alterar o processo de reabsorção óssea. Sua utilização inclui principalmente a inibição da reabsorção óssea associada à osteoporose e a hipercalcemia associada à disseminação óssea de neoplasias malignas (especialmente mieloma múltiplo e cânceres metastáticos para o osso). Embora existam diversos grupos de bisfosfonatos, a utilização de cada droga depende de suas características químicas, potencial de efetividade e forma de apresentação. Das drogas desse grupo, o alendronato (Fosamax®) é a mais conhecida e tem sido administrada por via oral no controle da osteoporose. O pamidronato (Aredia®) e o ácido zoledrônico (Zometa®), ambos de utilização intravenosa, são as formas mais usadas no controle de pacientes com câncer metastático para os ossos.

Este trabalho tem como objetivo alertar o cirurgião dentista quanto ao risco do desenvolvimento de osteonecrose avascular após procedimentos cirúrgicos em maxila e mandíbula de pacientes que estão sob tratamento com bisfosfonatos.

2 REVISÃO DA LITERATURA

          Complicações orais resultantes de tratamentos medicamentosos vem sendo um assunto de grande desafio para clínicos e pesquisadores nas ultimas décadas. Devido aos avanços na medicina e o crescente número de fármacos utilizados, o potencial de possíveis efeitos adversos com complicações orais tem se multiplicado5.

As alterações bucais podem variar de alterações na mucosa como candidiase, eritema multiforme, pênfigo associado a uso de medicamento, reações liquenoides, hiperplasia gengival causada pelo uso das hidantoínas a neuropatias induzidas por drogas e distúrbios gustativos. O cirurgião dentista tem um grande número de complicações orais a serem diagnosticadas e tratadas15, assim, é fundamental que as informações a respeito de possíveis efeitos adversos das drogas sejam divulgadas para o conhecimento dos profissionais.

              A partir de 2003, vários relatos de casos começaram a ser publicados na literatura a respeito de uma séria complicação possivelmente induzida por medicamento: osteonecrose de maxila e mandíbula relacionada ao uso de bisfosfonatos (OAB) como pamidronato e zoledronato15.Os bisfosfonatos têm indicações de uso em tratamentos de pacientes com osteoporose, osteopenia, hipercalcemia maligna, doença de Paget do osso, pacientes oncológicos apresentando metástase óssea20, tratamento do câncer de mama e próstata com metástase óssea, mieloma múltiplo, crianças com osteogênese imperfeita e osteoporose juvenil ideopática ou induzida por esteróides15. Recentemente, tem-se sugerido também seu uso na redução da perda óssea associada à doença periodontal25.

            Os bisfosfonatos são estruturalmente análogos ao pirosfosfato, um produto normal do metabolismo humano que, quando sofre algumas modificações estruturais, dá origem a diferentes gerações de bisfosfonatos com distintos níveis de atividade25.

A primeira geração inclui o etidronato, a segunda compreende os aminobisfosfonatos, como o alendronato e o pamidronato, e a terceira geração possui uma cadeia cíclica, sendo seus representantes o risedronato e o zoledronato25. As propriedades anti reabsortivas dos bisfosfonatos aumentam, aproximadamente, dez vezes entre as gerações da droga25.

Cerca de 50% da dose administrada acumula-se em locais de mineralização óssea, permanecendo nestes sítios por meses ou anos, até ocorrer a reabsorção. O fármaco, quando administrado por via oral, sofre pouca absorção, sendo esta ainda afetada pela alimentação, particularmente pelo leite. Uma vez livre no plasma, é excretado, em sua forma inalterada, pelo rim22.

          Os bisfosfonatos estão altamente concentrados nos maxilares, pois possuem uma maior vascularização e maior atividade celular que outros ossos, devido a sua atividade diária e presença de dentes, necessitando de remodelações constantes ao redor do ligamento periodontal16.

O etidronato, residronato e tiludronado são comumente indicados nos tratamentos dessas patologias e parecem não causar osteonecrose. Essas drogas são bisfosfonatos não-nitrogenados e são rapidamente metabolizados14. O pamidronato e zoledronato que são bisfosfonatos nitrogenados são mais potentes e não são metabolizados tão rápido13,14.

A tabela 1, traz um quadro com os nomes comerciais e as características dos bisfosfonatos (BFS) disponíveis no mercado brasileiro.

                 Os sinais e sintomas da osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos são: ulcerações irregulares da mucosa com exposição óssea na mandíbula ou maxila, dor ou inchaço na região afetada, infecção com presença de exudação purulenta e sensações alteradas (embaçamento de visão ou sensação de mal-estar).

Os bisfosfonatos podem apresentar reações adversas, a maior parte focada no sistema digestivo, tais como náuseas, vômitos, diarréia, esofagite com possível evolução para o aparecimento de úlceras esofágicas, alem de dores ósseas, musculares, articulares e reações alérgicas8.

              A maior série dos casos encontrada na literatura que relata 63 casos de osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bisfosfonatos. O diagnóstico mais freqüente foi de mieloma múltiplo (28 pacientes), seguido de câncer da mama (21 pacientes), câncer da próstata (03 pacientes) e outras doenças malignas (05 pacientes). Sete pacientes também faziam uso de bisfosfonatos para tratamento de osteoporose, sem terem tido diagnóstico de doenças malignas ou terem passado por quimioterapia. A maxila foi envolvida em 38% dos pacientes, sendo 19 casos com envolvimento unilateral e cinco com bilateral.

Nit= Bisfosfonato Nitrogenado IV= Intravenosa * Potencia relativa ao Etidronat
Fonte: R. Periodontia – 17 (3):24-30

                  Já a mandíbula foi envolvida em 63% dos pacientes, com 37 casos unilaterais e três bilaterais. Um paciente teve todos os quadrantes acometidos por lesões ósseas necróticas. O quadro clínico mais freqüente foi de dor do tecido ósseo exposto em local onde houve uma extração dentária prévia. Entretanto, 14% dos pacientes não tinham histórias de qualquer procedimento dento-alveolar recente. Ao exame radiográfico, os autores observaram osso com aspecto mosqueado, formações de seqüestros, sinusite crônica e fístulas buco-sinusais. Em seis pacientes, foram verificadas imagens de áreas osteolíticas antes da extração, sugerindo envolvimento prévio do osso alveolar. Ao exame microscópico, foi observado osso necrótico com restos bacterianos e tecido de granulação. Os autores realizaram cultura de material em que foram identificados microorganismos integrantes da microbiota oral normal. O tratamento variou de debridamento sob anestesia local até procedimentos cirúrgicos para a remoção de toda a peça óssea envolvida.A interrupção do uso do bisfosfonato não teve um grande impacto na progressão do processo. Em cinco pacientes, a necrose óssea não apenas persistiu, como também se desenvolveu em outros sítios.

A tabela 2, mostra alguns casos relatados na literatura como respectivos diagnósticos que levaram os pacientes a receber bisfosfonatos, as localizações dos casos de OAB, os tipos de bisfosfonatos utilizados e as formas de tratamento, quando conhecidas.

As causas da OAB ainda são obscuras, mas parecem advir de uma complexa interação entre o metabolismo ósseo, trauma local, infecção, hipovascularização e o uso dos bisfosfonatos. Os pacientes que fazem uso dos bisfosfonatos administrados por via parenteral parecem ser mais susceptíveis à OAB do que os tratados por via oral. Fatores sistêmicos como diabete mellitus, imunosupressão, uso de outras medicações concomitantes, como agentes quimioterápicos e corticoesteróides também parecem ter relação com a manifestação da OAB19.

            Os fatores de risco para desenvolvimento da OAB podem ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e sistêmicos. A potencia do bisfosfonato e a duração do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da OAB. Pacientes que fazem uso de BFS e são submetidos a cirurgia dento-alveolar apresentam risco sete vezes maior de adquirir OAB. A mandíbula costuma ser mais afetada do que a maxila. Infecções periodontais, periapicais e pericoronais predispõem à OAB. Pacientes fumantes, etilistas e com higiene oral deficiente também têm risco aumentado de desenvolver OAB2.

Pacientes são considerados portadores de OAB quando apresentam três características fundamentais: terem sido submetidos a tratamento atual ou prévio com BFs; apresentarem osteonecrose na região maxilofacial por mais de oito semanas; não terem sido submetidos a radioterapia nos maxilares2.

         Nas fases iniciais da OAB, não se detectam manifestações radiográficas e normalmente os pacientes não apresentam sintomas. Quando a exposição óssea torna-se mais extensa, o sinal clínico mais comum é a presença de rugosidades em tecido mole que rodeiam área do osso necrosado, podendo haver indicios de infecção secundária. Em estágios mais avançados, os indivíduos podem queixar-se de dor intensa, com áreas de parestesia¹⁹.

Os pacientes que fazem uso de bisfosfonatos orais a menos de três anos e não apresentam fatores de risco, não necessitam de qualquer alteração ou demora no planejamento de um procedimento cirúrgico oral. No entanto é sugerida a confecção de um termo de consentimento informado que esclareça o possível risco de manifestação da OAB2.

Fonte : MIGLIORATI, et al, 2006

              Os pacientes que fazem uso de BFS orais a mais de três anos ou associam seu uso com corticoesteróides, necessitam interromper a administração dos BFs pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico, só devendo retornar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos. A confecção de um termo de consentimento que esclareça os possíveis riscos também é prudente2.

Ainda não existem formas totalmente eficientes de controle da OAB , porém, a AAOMS sugeriu estratégias de tratamento para esta doença de prognóstico ainda duvidoso.

O uso de anti-sépticos bucais, como a clorexidina a 0,12% antibioticoterapia sistêmica, além de procedimentos cirúrgicos como curetagem e ressecção ósseas, têm sido realizados como estratégias de tratamento da OAB2.

As lesões de OAB também tem sido tratadas de outras formas, incluindo terapia de oxigenação hiperbárica. No entanto, a literatura tem apresentado resultados controversos pouco consistentes 17,6. O uso do ozônio também tem sido relatado na literatura com resultados animadores1.

                Vale ressaltar, que por se tratar de um tratamento médico, é o médico quem deve tomar decisões quanto à conduta terapêutica relacionada ao uso do bisfosfonato, incluindo a descontinuação do uso deste medicamento. Entretanto, é importante que haja interação multidisciplinar entre as áreas médicas e odontológicas envolvidas20.

Além disso, há uma forte recomendação de especialistas para os pacientes: aqueles que forem se submeter a tratamentos com bisfosfonatos passem antes por uma avaliação odontológica, com o intuito de propiciar ao cirurgião dentista a oportunidade de diagnosticar e tratar qualquer doença na cavidade bucal, realizar procedimentos cirúrgicos necessários anteriormente ao início da terapia medicamentosa, e para que oriente o paciente para a realização de uma efetiva higienização bucal1⁸.

3 RELATO DE CASOS CLÍNICOS

3.1 Caso 1

Paciente MAP, gênero feminino, 58 anos de idade, com história médica de adenocarcinoma de mama esquerda em 2001, diagnosticado com 5 cm de diâmetro. Foi realizada mastectomia esquerda radical, remoção da cadeia linfática axilar e radioterapia coadjuvante. Dois anos depois a paciente apresentou outro nódulo de aproximadamente 3 cm de diâmetro na mama direita, cujo diagnóstico, após punção aspirativa, foi outro adenocarcinoma (segundo primário). Foi realizada também mastectomia radical com remoção da cadeia linfática axilar e radioterapia.

Três anos após o primeiro tumor, a paciente referiu dores na coluna cujas imagens da ressonância magnética demonstraram a presença de lesões compatíveis com metástases ósseas. Realizada biópsia, confirmou-se a suspeita clínica e iniciou-se o tratamento com Zometa®.

Durante o tratamento todas as vezes que as lesões ósseas demonstraram estar controlada e o oncologista suspendeu o uso do Zometa®, as mesmas voltaram mais agressivas. Em dezembro de 2007, a paciente apresentou uma lesão óssea necrótica, na região de molar superior esquerdo, com solução de continuidade na cavidade oral e o seio maxilar, com a presença de sinusopatia. A lesão em questão era clinicamente compatível com osteonecrose por bisfosfonato. O exame tomográfico confirmou a necrose óssea e a comunicação oro-antral. A paciente foi submetida à ressecção do osso necrótico da maxila, irrigação com clorexidina aquosa e soro fisiológico além da fixação de tela absorvível de reconstrução para fechamento da fístula oro-antral, sob anestesia geral. Foi realizado retalho palatino, com a preservação da artéria palatina, a fim de se manter a irrigação. O pós-operatório foi sem intercorrências, havendo fechamento completo da mucosa em 15 dias.

Figura 1a e 1b - Tomografia computadorizada: comunicação oro-antral em maxila esquerda.Imagens cedidas pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

Figura 1c e 1d – Lesão óssea necrótica seis meses após extração dentária
Imagens cedidas pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

3.2 Caso 2

Em maio de 2008, a paciente apresentou nova área de necrose na maxila, região de canino que também foi operada. Realizada a remoção do elemento dental com ressecção em bloco do osso alveolar, debridamento, brocagem, irrigação e preenchimento do defeito cirúrgico com enxerto alógeno Ostin. A paciente encontra-se atualmente (Agosto de 2009) sob acompanhamento sem a evidência de novas lesões.

Figura 2a – Ressecção do osso necrótico da maxila / Figura 2b - Retalho palatino
Imagens cedidas pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

3.3 Caso 3

Paciente JMF, gênero feminino, 51 anos de idade. Historia médica de Adenocarcinoma de mama esquerda. Uso de Zometa® há 3 anos com diversos períodos de interrupção da medicação. Apresentou lesão com necrose óssea na região anterior de mandíbula, com envolvimento dos dentes incisivo lateral inferior esquerdo, central inferior esquerdo, 1º pré-molar inferior esquerdo. Realizadas exodontias e debridamento do osso necrótico, irrigação com clorexidina aquosa e soro fisiológico 0,9%, com fechamento primário através de retalho. Atualmente, encontra-se sob controle.

Figura 3a - Necrose óssea na região anterior de mandíbula | Figura 3b - Exodontias e debridamento do osso necróticoImagens cedidas pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

Figura 3c - Debridamento com ampliação cirúrgica | Figura 3d - Sutura
Imagens cedidas pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

Figura 3e - Pós operatório: Cicatrização após 20 dias Imagem cedida pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

3.4 Caso 4

Paciente MD, gênero feminino, 62 anos de idade, história médica de câncer de mama. Faz uso do Zometa® há 2 anos. Pequena lesão de mandíbula tratada através de ostectomia sob anestesia local, irrigação com soro fisiológico 0,9% e fechamento primário. Atualmente, encontra-se sob acompanhamento.

Figura 4a – Exame Radiografico : lesão de mandíbula | Figura 4b – Exame Radiográfico - vista aproximadaImagens cedidas pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

Figura 4c – Lesão de mandíbula | Figura 4d – Debridamento Cirúrgico
Imagens cedidas pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

3.5 Caso 5

Paciente MS, gênero feminino, 68 anos de idade. Câncer de mama. Mastectomia radical de mama esquerda em 2005. Uso de Zometa® desde esta época até janeiro de 2008. Lesão necrótica na mandíbula direita com exposição de tecido ósseo e dor espontânea. Queixa de gosto desagradável.

Tratada através de curetagem, irrigação e retalho muco-periostal. Ocorreu fechamento da lesão em aproximadamente 20 dias. A paciente foi a óbito em abril de 2008 por metástases generalizadas.

Figura 5a e 5b – Tomografia computadorizada: lesão necrótica na mandíbula direita
Imagens cedidas pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

Figura 5c – Lesão necrótica | Figura 5d – Pós-operatório
Imagens cedidas pelo Prof. Dr. Carlos Eduardo X. S. R. da Silva

4 DISCUSSÃO

           Na maioria dos pacientes as lesões iniciais ocorreram após extração dentária e as áreas envolvidas sempre apresentaram infecção secundária. Após o diagnóstico de osteonecrose através de biópsia, alguns pacientes foram tratados com sob o mesmo protocolo: debridamento do tecido e remoção do seqüestro ósseo, obtendo margens sangrantes para torná-las mais acessíveis aos antibióticos, preservando o osso não necrótico, e irrigação local com iodopovidine ou clorhexidina 12% e soro fisiológico 0,9%12,16. O seqüestro ósseo deve ser eliminado com curetagem e auxilio de broca regularizando-se o osso, promovendo o fechamento com cobertura de tecidos sadios, quando possível. O tratamento e controle da dor e infecção devem ser feitos com analgésicos, antiinflamatórios e antibióticos e a higiene oral deve ser rigorosa, com uso de bochechos de clorhexidina 0,12%21,24,10.

Alguns autores acreditam que é necessário discutir com o oncologista do paciente, que apresenta osteonecrose, a possibilidade de se suspender o uso dos bisfosfonatos21,11. Outros não veem razão para tal descontinuidade17.

O debridamento e fechamento do osso exposto com retalho não foi efetivo, por desenvolver fístulas, causar deiscência e maior exposição óssea16. A terapia com oxigênio hiperbárico não trouxe nenhum benefício para o tratamento dos pacientes com osteonecrose por bisfosfonatos 21,17.

Os pacientes que fazem uso de bisfosfonatos não devem ser candidatos a instalação de implantes 24,16.

Em crianças a atividade celular óssea é muito mais intensa e o osso em crescimento é mais vascularizado, por isso não foi observada osteonecrose em crianças tratadas com bisfosfonatos para osteoporose e osteogênese imperfeita7.

5 PREVENÇÃO

           É de fundamental importância que o oncologista, o cirurgião bucomaxilofacial e o cirurgião dentista que irão tratar os pacientes que fazem uso dos bisfosfonatos, entendam a osteonecrose dos maxilares1⁰.

A prevenção, segundo todos os autores citados, é o principal fator para se evitar a osteonecrose. Antes de iniciar a terapia, com bisfosfonatos, o paciente deve ser submetido a um rigoroso exame clínico odontológico, onde no mínimo será solicitado exame radiográfico panorâmico. O tratamento deve consistir em eliminação de infecções, prevenir a necessidade de procedimentos invasivos a curto a médio prazo e, devem incluir extrações dentárias, controle da doença periodontal, terapia endodôntica, controle de cáries, restaurações e reabilitação com prótese. Dentes retidos, impactados, totalmente inclusos, cobertos por osso e tecido mucoso sadio, devem ser mantidos. Dentes interrompidos, com comunicação oral devem ser removidos, aguardando sua total cicatrização por um período de 1 mês. Pequenos torus recorbertos por mucosa devem ser mantidos e aqueles multilobulares, grandes e recobertos com mucosa muito fina devem ser removidos 1 mês antes do início da terapia com bisfosfonatos. Próteses parciais ou totais são aceitas, porém deve-se aliviar as áreas com pressão excessiva no rebordo ou realizar reembasamento com resinas soft ^16,24,17.

Caso a terapia com bisfosfonato já tenha sido iniciada, um controle periódico, a cada 4 meses é recomendado: o dentista deve avaliar na cavidade oral áreas de exposição óssea, principalmente na região posterior e lingual da mandíbula, procurar evidências radiográficas de reabsorções ósseas ou osteomielite, aumento de espaços pericementários e envolvimentos de furcas, sendo necessário realizar profilaxia e remoção de tártaro, restaurações e tratamentos endodônticos. Dentes com mobilidade grau 1 e 2 devem ser esplintados e grau 3 associados a abcessos devem ser removidos com antibioticoterapia. O paciente deve receber boa orientação quanto à higiene oral e bochechos com clorhexidina 0,12%¹⁷.

6 CONCLUSÃO

             A Osteonecrose existe e cabe a classe médica uma criteriosa avaliação quanto a prescrição dos bisfosfonatos.

É preconizado que o melhor tratamento possível, até então, seja a prevenção da ocorrência e desenvolvimento da mesma.

Todo paciente que necessitar deste tipo de medicação deverá ser tratado de forma especial, necessitando de acompanhamento e motivação no controle da higiene oral.

É importante a interatividade entre o médico oncologista, o Cirurgião Dentista e o Bucomaxilofacial.

É fundamental que o Cirurgião Dentista tenha conhecimento da relação entre o uso de bisfosfonatos e a osteonecrose, tendo em vista a variedade de indicações que este fármaco possui e a alta probabilidade de se deparar com pacientes que estão sob tratamento com este medicamento.

REFERÊNCIAS

1. Agrillo A, Petrucci MT, Tedaldi M, Mustazza MC, Marino SM, Gallucci C, Lannetti G. J Craniofac Surg. 2006; 17(6):1080-1083.

2. AAOMS. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate – Related Osteonecrosis of the Jaws. J Oral Maxillo Fac Surg 2007; 65:369-376.

3. Almeida JP, Soares AL, Pinheiro MC, Perez DEC, Prado JC, Alves FA. Osteonecrose de Maxila associada a exodontia concomitante ao tratamento quimioterápico. In: XII Congresso Brasileiro de Estomatologia, XXX Jornada de Estomatologia, 2004, Cabo Frio. Anais do XII Congresso Brasileiro de Estomatologia, XXX Jornada de Estomatologia. Cabo Frio: FAPERJ; 2004: 79-80.

4. American Dental Association. Report of the Council of Scientic Affairs. Expert panel recommendations: dental management of patients on oral bisphophonate therapy. June 2006.

5. Andrade ED. Terapêutica medicamentosa em Odontologia. 2ª ed. São Paulo: Artes Médicas; 2006.

6. Anguita TC, Arguto JP, Roa IE, Laisse GC. Osteonecrosis associada al uso de bisfosfonatos: A propósito de un caso clínico. Ver Méd Chile 2006; 134:1161-1165.

7. Brown JJ, Ramalingam L, Zacharin MR. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: does it occur in children? Clinical Endocrinology 2008; 68:863-867.

8. Campos LM, Liphaus BL, Silva CA, Pereira RM. Osteoporose na infância e na adolescência. J Pediatr 2003; 79(6):481-488.

9. Castro LF, Ferreira AG, Ferreira El. Bisfosfonatos como transportadores osteotrópicos no planejamento de fármacos dirigidos; Quim. Nova, 2004;27:456-460

10. Dannemann C, Grätz KW, Riener MO, Zwahlen RA. Jaw osteonecrosis related to bisphosphonate therapy A severe secondary disorder. Elsevier Bone 2007; 40:828-834.

11. Faria R, Zambon C, Utumi E, Yonezaki F, Ceccheti M, Peres M, Rocha A. Osteonecrose bilateral da maxila induzida por zolendronato. Ver Assoc Paul Cir DEnt 2008; 62(1):68-72.

12. Ficarra G, Beninati F, Rubino I, Vannucchi A, Longo G, Tonelli P et al. Osteonecrosis of the jaws in periodontal patients with a history os bisphosphonates treatment. J Clin Periodontol 2005; 32:1123-1128.

13. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. San Diego: Academic Press; 2000.p.34-55.

14. Frith JC, Mönkkönen J, Blackburn GM, Russell RGG, Rogers MJ. Clodronate and liposo-me encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosire 5”-(beta.gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. J Bone Miner Res 1997; 12(9):1358-67.

15. Greensberg MS. Intravenous bisphosphonates and osteonecrosis. Oral Med Pral Pathol Oral Radiol Endod 2004;98:259-60.

16. Marx RE. Pamidronate (aredia) and zoledronate (zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Maxillofac Surg 2003; 61:1115-1118.

17. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, et al: Bisphophonate-induced boné (osteonecrosis / osteopopetrosis) of the jaws: Risk factors recognition, prevention and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63(11):1567-75

18. Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol 2003; 21:4253-4.

19. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel M, Woo SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis An American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc 2006; 136(12):1658-1668.

20. Migliorati CA, Madrid C. The interface between oral and systemic health: the need for more collaboration. Clin Microbiol Infect 2007;13(Suppl.4):11-6.

21. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005;104:83-93.

22. Rang HP, Dale MM, Ritther JM, Moore PK. Farmacologia. 5a ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2004.

23. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosemberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004; 62:527-534.

24. Scully C, Madrid C, BAgan J. Dental Endosseous Implants in Patients on Bisphosphonate Therapy. Implant Dentistry 2006; 10:1097-01.

25. Tenenbaum HC, Shelemay A. Girard B, Zohar R, Fritz PC. Bisphosphonates and periodontics: potential applications for regulation of boné mass in the periodontium and other therapeutic / diagnosis uses. J Periodontol. 2002;73:813-22.

26. Wong R, Wiffen PJ. Bisphophonates for the relier of pain secondary to bone metastases [Cochrane Review]. Cochrane Database Syst Rev.2004;(2).